Smeden skrev:Bonusinfo: druer med svampeangreb indeholder 10gange så meget resveratrol!

Resveratrol
Resveratrol er et polyphenol, man finder i høje koncentrationer i druer, og derfor også i vin. Det er et phytoalexin, og bruges af planter som forsvar mod svampe- og bakterieinfektioner.


Figur 1: trans-resveratrol

Kemisk kaldes resveratrol 3,4',5-Stilbenetriol og er et stilben. Der ses 4 varianter, cis og trans-formerne, samt deres glykosider, de såkaldte piceider. Lejlighedsvis ses sulfat bundet, især fordi tarmen hurtigt putter sulfat på ved optagelse. Det har to aromatiske ringe med hydroxygrupper, og en konjugeret dobbeltbinding i mellem, hvorfor det let kan stabilisere en ekstra elektron og derfor er et effektivt antioxidant.
Resveratrol vakte interesse, da man i 1992 fremlagde det som en forklaring på det såkaldte ”Franske Paradox”[1]. Det franske paradoks betegner den tilsyneladende mangel på sammenhæng mellem indtag af mættet fedt, alkohol og tobaksrøg og tidlig død, man ser i Frankrig. Dette blev tilskrevet franskmændenes udbredte praksis med at drikke rigelige mængder rødvin, og dette er siden blevet modificeret til også at involvere en række andre faktorer [2], som f.eks. sociale grupper og moderat vs. umådeholdent alkoholforbrug. Hverken resveratrol eller andre enkeltfaktorer kan forklare hele effekten bag det franske paradoks, men nuværende konsensus er, at folk der drikker moderate mængder af rødvin til deres mad, har en lavere sygdomsrisiko end dem der drikker spiritus, øl eller hvidvin. Konklusionerne har været besværliggjort af at det generelt er højere sociale grupper, der foretrækker rødvin, og at drikke sig i hegnet ikke er udbredt for rødvin, som det er for f.eks. øl, hvad der giver udslag i forhold til den karakteristiske J-formede kurve mellem alkoholindtag og dødelighed. Desuden er et moderat alkoholindtag forbundet med sænket risiko for død, og det er uanset hvilken type alkohol man drikker, jvf. figur 2.

Figur 2. J-formede kurve mellem alkoholindtag og dødelighed [13].

Resveratrol findes i både vin, peanuts, japansk knudegræs og diverse bær, men den langt vigtigste kilde for mennesker er rødvin, og det er den vi vil koncentrere os om i denne rapport. Hvidvin indeholder små mængder, fordi den ikke fermenteres sammen med drueskallen, og det er der de fleste polyphenoler sidder [3].
Der er lavet en lang række forsøg med resveratrol som isoleret substans for at kunne forklare de epidemiologiske opdagelser. De har generelt fokuseret på livsforlængende egenskaber, antioxidativ effekt og cancerforebyggelse.

Livsforlængende egenskaber
I 2003 konstaterede en gruppe [4] at resveratrol forlængede livet (defineret som antal celledelinger inden død) i gærsvampen Saccharomyces cerevisia med samme længde som energirestriktion, og at mekanismen var induceres af Sir2, et protein, der forlænger livet. Samme effekt blev konstateret i ormen i C. Elegans [5] og i fluen D. Melanogaster [6], samt i fisken [7], Nothobranchius furzeri, med op til 56%. Desuden kunne resveratrol hæmme den dødelige effekt af en høj-fedt kost hos mus.
Alle effekterne er blevet vurderet til at være medieret af Sir2. Menneskets, samt de fleste højere organismers, vigtigste homolog hertil kaldes SIRT-1, og i alle undersøgte eukaryote organismer findes en variant. De tilhører familien sirtuiner, og de er såkaldte histone deacetylaser, dvs. de fjerner en acetylgruppe fra histonerne, hvad der tillader tættere pakning af DNA, og dermed mindre transskription.
Hvis man sulter en celle, stiger dens niveau af NAD+ og niveauet af nicotinamid falder, og det øger aktiviteten af SIRT-1, der igen forlænger livet. Behandler man en celler med resveratrol, opnår man samme effekt, fordi det øger aktiviteten af SIRT-1 selvstændigt, selvom det er sandsynligt at der er andre mekanismer involveret [6].
Der er observeret en mangedobling af enzymet superoxid dismutase i celler behandlet med resveratrol. Dette er formentlig via SIRT-1 og betyder bedre resistens mod frie radikaler i mitrokondrien, hvad der igen betyder bedre cellefunktion [8].
Forebyggelse af iskæmisk hjertesygdom
Resveratrol kan teoretisk forebygge hjertesygdom [2] bl.a. fordi det er et antioxidant og kan derfor forhindre oxidationen af LDL (Low Density Lipoprotein) og derved forhindrer artheosclerose. Desuden hæmmer det NF-kB og TNF-alfa systemet og er en vasodilator via induktion af eNOS, hvad der også forhindrer dannelsen af blodpropper. Et overblik kan ses i figur 3.

Figur 3. Oversigt over resveratrols beskyttende mekanismer overfor iskæmisk hjertesygdom [2].


Cancerforebyggende egenskaber
Resveratrol har velkendte antiinflammatoriske og antioxidative virkninger, og desuden hæmmer det væksten af forskellige cancertyper [9]. Desværre er effekten in vivo hæmmet af dårlig biotilgængelighed, og derfor er det kun cancertyper, der direkte kommer i kontakt med resveratrolen, der mærker effekt. Hudcancer hæmmes kun ved topikal påføring og mærker ingen effekt ved oral dosering, hvor der ved tarmkræft derimod ses effekt.
Der er lavet talløse forsøg på cancerceller in vitro, der viser at resveratrol hæmmer alle tre stadier af carcinogenese, både ved antioxidativ effekt og inducering af apoptose i syge celler [10].
Cancerforsøg er indtil videre kun lavet in vitro eller på dyremodeller. Der undersøges for tiden om hvorvidt også mennesker kan have cancerprotektiv effekt af normale doser fra f.eks. rødvin.

Biotilgængelighed
Effektiviteten af et hvilket som helst virksomt stof er begrænset af hvor godt det optages og i hvor høj grad det kommer hen til det relevante væv. I et forsøg [11] konstateredes det at resveratrol optages med mindst 70% ved realistiske doser (25mg), men laves hurtigt om til metabolitter. Der sås et plasmaniveau på omtrent 500 ng/ml (2 µmol/L) ved peak og en halveringstid på omtrent 7 timer, men dette var i høj grad i form at metabolitter, såsom sulfat- og glykosid-conjugater. Samtidigt blev det meste af dosen fundet i urinen, og konklusivt kan det siges at bioavabiliteten er lav, og det er uvist om in vitro-data kan overføres til mennesker. Koncentrationen i plasma er dog høj nok til der rent teoretisk skulle kunne medieres effekter, jvf. tabel 1.


Tabel 1. Viser hvilke koncentrationer af resveratrol der har relevans for hjerte- og karsygdomme i specifikke væv eller organer [12].